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注射用帕瑞昔布鈉說(shuō)明書(shū)

請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。

【藥品名稱】通用名稱：注射用帕瑞昔布鈉

   英文名稱：Parecoxib Sodium for Injection

   漢語(yǔ)拼音：Zhusheyong Paruixibuna

【成    份】本品主要成份為帕瑞昔布鈉

   化學(xué)名稱：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽

   化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C₁₉H₁₇N₂O₄SNa

   分子量：392.41

   輔  料：無(wú)水磷酸氫二鈉，磷酸（用于調(diào)節(jié)pH值）

【性    狀】本品為白色或類(lèi)白色凍干塊狀物或粉末。

【適 應(yīng) 癥】用于手術(shù)后疼痛的短期治療。在決定使用選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑前，應(yīng)評(píng)估患者的整體風(fēng)險(xiǎn)。

【規(guī)    格】(1)20mg (2)40mg(按C₁₉H₁₈N₂O₄S計(jì))

【用法用量】推薦劑量為40mg靜脈注射(IV)或肌內(nèi)注射(IM)給藥，隨后視需要間隔6～12小時(shí)給予20mg或40mg，每天總劑量不超80mg。由于選擇性COX-2抑制劑的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著劑量及暴露時(shí)間增加而增加，因此，應(yīng)盡可能使用最短療程及最低每日有效劑量。使用本品超過(guò)三天的臨床經(jīng)驗(yàn)有限?？芍苯舆M(jìn)行快速靜脈推注，或通過(guò)已有靜脈通路給藥。肌內(nèi)注射應(yīng)選擇深部肌肉緩慢推注。由于本品與其它藥物在溶液中混合可出現(xiàn)沉淀，因此不論在溶解或是注射過(guò)程中，本品嚴(yán)禁與其它藥物混合。如帕瑞昔布與其它藥物使用同一條靜脈通路，帕瑞昔布溶液注射前后須采用相容溶液充分沖洗靜脈通路。

   與阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合用藥：阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥可以與帕瑞昔布同時(shí)應(yīng)用，本品使用劑量參見(jiàn)上文。在所有的臨床評(píng)估中，帕瑞昔布是固定間隔時(shí)間給藥，而阿片類(lèi)藥物則是按需給藥。

   老年患者：通常，對(duì)于老年患者(≥65歲)不必進(jìn)行劑量調(diào)整。但是，對(duì)于體重低于50kg的老年患者，本品的初始劑量應(yīng)減至常規(guī)推薦劑量的一半且每日最高劑量應(yīng)減至40mg。

   肝功能損傷：目前尚無(wú)嚴(yán)重肝功能損傷患者（Child-Pugh 評(píng)分：≥10）的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，因此禁止在此類(lèi)患者中使用帕瑞昔布。通常，輕度肝功能損傷的患者(Child-Pugh 評(píng)分：5～6)不必進(jìn)行劑量調(diào)整。中度肝功能損傷的患者(Child-Pugh 評(píng)分：7～9)應(yīng)慎用本品，劑量應(yīng)減至常規(guī)推薦劑量的一半且每日最高劑量降至40mg。

   腎功能損傷：對(duì)于重度腎功能損傷(肌酐清除率：<30ml/min)或有液體潴留傾向的患者，應(yīng)選擇最低推薦劑量

      開(kāi)始治療并密切監(jiān)測(cè)腎功能。依據(jù)帕瑞昔布的藥代動(dòng)力學(xué)，不必對(duì)輕度至中度腎功能損傷(肌酐清除率：

80ml/min)的患者進(jìn)行劑量調(diào)整。

   兒童用藥：尚未確定18歲以下兒童使用帕瑞昔布的安全和療效。目前尚無(wú)可用數(shù)據(jù)。因此，不推薦在此類(lèi)人群中使用帕瑞昔布。

   使用與處置(包括丟棄)指導(dǎo)說(shuō)明 注射用帕瑞昔布鈉使用前必須重新配制。由于不含防腐劑。因此要求采用無(wú)菌技術(shù)進(jìn)行配制。

   配制溶劑：可用于配制注射用帕瑞昔布鈉的溶劑包括：氯化鈉溶液9mg/ml(0.9%)；葡萄糖注射液50mg/ml(5%)；氯化鈉4.5mg/ml(0.45%)葡萄糖50mg/ml(5%)注射液。

   配制過(guò)程 采用無(wú)菌技術(shù)配制帕瑞昔布凍干粉(即帕瑞昔布)。去除啟扣蓋，暴露帕瑞昔布玻璃瓶橡膠瓶塞的中央部分。用無(wú)菌注射器及針頭吸取適用溶劑(20mg帕瑞昔布鈉用1ml溶劑配制，40mg帕瑞昔布鈉用2ml溶劑配制)，然后將針頭插進(jìn)橡膠瓶塞中央向瓶?jī)?nèi)注入溶劑。輕輕旋轉(zhuǎn)瓶體使粉末完全溶解并在使用前仔細(xì)檢查配制成的溶液。將瓶?jī)?nèi)全部藥液抽出供單次給藥。配制后，藥液應(yīng)為透明溶液。帕瑞昔布鈉溶液應(yīng)在使用前進(jìn)行目測(cè)，確定溶液是否有不溶性微?；虬l(fā)生變色。若觀察到溶液發(fā)生變色，出現(xiàn)絮狀物或不溶性微粒，則不得使用。配置后,帕瑞昔布鈉溶液應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)使用，否則應(yīng)廢棄。已經(jīng)證實(shí)在25℃條件下，配制后藥液（不得冷藏或冷凍）的物理、化學(xué)穩(wěn)定性最長(zhǎng)可保持24小時(shí)。因此，24小時(shí)應(yīng)被視為藥物配制后的最長(zhǎng)有效期。然而，由于注射產(chǎn)品有微生物感染的重要風(fēng)險(xiǎn)，因此配制的溶液應(yīng)立即使用,除非溶液的配制是在嚴(yán)格控制的、并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的無(wú)菌環(huán)境中進(jìn)行。除非滿足上述條件，否則使用者必須在使用前控制其貯藏時(shí)間與條件。一般來(lái)說(shuō)，在25℃條件下保存不應(yīng)超過(guò)12小時(shí)。配制后的帕瑞昔布鈉溶液為等滲溶液。

   靜脈通路溶液的相容性 采用適用溶液配制后，帕瑞昔布鈉溶液只能以靜脈注射、肌肉注射、或加入下列液體的靜脈通路給藥：氯化鈉注射液9mg/ml(0.9%) 葡萄糖注射液50mg/ml(5%) 氯化鈉4.5mg/ml(0.45%)和葡萄糖        注射液 乳酸林格氏液 由于可以導(dǎo)致帕瑞昔布在溶液中沉淀，故不推薦向含50mg/ml(5%)葡萄糖的乳酸林格氏液或其它未列出溶液的靜脈通路中加入帕瑞昔布。配制后的藥液僅供單次使用。任何配制后未使用的醫(yī)藥產(chǎn)品或廢棄物品都應(yīng)當(dāng)按照當(dāng)?shù)匾笥枰蕴幚怼?/p>

   藥物的不相容性 除[使用與處置(包括丟棄)指導(dǎo)說(shuō)明]所列藥物外，帕瑞昔布不得與其它任何藥物混合。本品不應(yīng)與阿片類(lèi)藥物混和于同一注射器內(nèi)給藥。使用乳酸林格氏液或含50mg/ml(5%)葡萄糖的乳酸林格氏液配制，帕瑞昔布會(huì)在溶液中發(fā)生沉淀，故不推薦使用。不推薦使用注射用水，因?yàn)榈玫降娜芤翰坏葷B。帕瑞昔布鈉溶液不應(yīng)注入任何其它藥物的靜脈通路。帕瑞昔布鈉溶液注射前后應(yīng)用相容溶液充分沖洗靜脈通路。由于可以導(dǎo)致帕瑞昔布在溶液中沉淀，故不推薦向含50mg/ml(5%)葡萄糖的乳酸林格氏液或其他[使用與處置(包括丟棄)的指導(dǎo)]中未列出溶液的靜脈通路中加入帕瑞昔布。

【不良反應(yīng)】安全特性總結(jié) 根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，本品最常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心。發(fā)生最嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況少見(jiàn)或罕見(jiàn)，包括心肌梗死和嚴(yán)重低血壓等心血管事件，以及過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)等超敏事件。冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后使用本品治療的患者，發(fā)生此類(lèi)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高，如心血管/栓塞事件（包括心肌梗死、卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、肺栓塞以及深靜脈栓塞）、術(shù)后深部組織感染以及胸骨傷口愈合并發(fā)癥。

   不良反應(yīng)列表在28項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床研究中，5402名接受帕瑞昔布治療的患者中，曾報(bào)告出現(xiàn)以下不良反應(yīng)。由于無(wú)法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計(jì)發(fā)生率，因此將上市后經(jīng)驗(yàn)中報(bào)告的不良反應(yīng)列為“發(fā)生率未知”。在每個(gè)發(fā)生率類(lèi)別中，不良反應(yīng)均按MedDRA術(shù)語(yǔ)列出并按其嚴(yán)重程度降序排列。

 部分不良反應(yīng)說(shuō)明 依據(jù)上市后經(jīng)驗(yàn)，曾有使用伐地昔布發(fā)生中毒性表皮壞死松解癥的報(bào)告，不能排除使用帕瑞昔布發(fā)生該不良反應(yīng)的可能。此外，以下罕見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)與使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）有關(guān)，并且不能排除使用帕瑞昔布發(fā)生這些不良反應(yīng)的可能：支氣管痙攣和肝炎。

   報(bào)告可疑的不良反應(yīng) 在藥品獲得上市批準(zhǔn)后報(bào)告可疑不良反應(yīng)非常重要，以便持續(xù)監(jiān)測(cè)藥品效益與風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)報(bào)告任何可疑的不良反應(yīng)。

【禁    忌】對(duì)注射用帕瑞昔布鈉活性成份或輔料中任何成份有過(guò)敏史的患者。有嚴(yán)重藥物過(guò)敏反應(yīng)史，尤其是皮膚反應(yīng)，如Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥，多形性紅斑等，或已知對(duì)磺胺類(lèi)藥物超敏者。有應(yīng)用非甾體抗炎藥后發(fā)生胃腸道出血或穿孔病史的患者。有活動(dòng)性消化道潰瘍或胃腸道出血的患者。服用阿司匹林或NSAIDs(包括COX-2抑制劑)后出現(xiàn)支氣管痙攣、急性鼻炎、鼻息肉、血管神經(jīng)性水腫、蕁麻疹以及其他過(guò)敏反應(yīng)的患者。處于妊娠晚期或正在哺乳的患者。嚴(yán)重肝功能損傷(血清白蛋白<25g/l或Child-Pugh評(píng)分≥10)患者。炎癥性腸病患者。充血性心力衰竭(NYHAII-IV)患者。禁用于冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)(CABG)術(shù)后疼痛的治療。已確定的缺血性心臟疾病，外周動(dòng)脈血管和/或腦血管疾病的患者。

【注意事項(xiàng)】本品已在口腔科、骨科、婦科(主要是子宮切除手術(shù))以及冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)中進(jìn)行了研究。但在其它類(lèi)型手術(shù)中的研究有限，如胃腸道或泌尿道手術(shù)（參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]）。由于靜脈注射（IV）和肌內(nèi)注射（IM）給藥以外的其他給藥方式（如關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、硬膜內(nèi)給藥）的研究缺乏，因此不應(yīng)使用其他給藥方式。

   由于較高劑量的帕瑞昔布、其它COX-2抑制劑以及NSAIDs可能增加不良反應(yīng)發(fā)生率，對(duì)接受帕瑞昔布治療的患者在劑量增加后應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，在劑量增加而療效并未隨之改善時(shí)，應(yīng)考慮其它治療選擇。應(yīng)用本品超過(guò)三天的臨床經(jīng)驗(yàn)有限（參見(jiàn)[臨床試驗(yàn)]）。如果在治療過(guò)程中，患者發(fā)生下述任何器官的功能減退，應(yīng)采取適當(dāng)措施并考慮停用帕瑞昔布治療。由于單位劑量本品的鈉含量低于1mmol（23mg），因此基本上可視為“無(wú)鈉”。根據(jù)控制癥狀的需要，在最短治療時(shí)間內(nèi)使用最低有效劑量，可以使不良反應(yīng)降到最低。

   心血管 長(zhǎng)期使用選擇性COX-2抑制劑可增加心血管系統(tǒng)及血栓相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。尚未確定單劑量治療的風(fēng)險(xiǎn)程度以及導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)增加的具體治療周期。針對(duì)多種COX-2選擇性或非選擇性NSAIDs藥物持續(xù)時(shí)間達(dá)3年的臨床試驗(yàn)顯示，此類(lèi)藥物可能引起嚴(yán)重心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2選擇性或非選擇性藥物，可能有相似的風(fēng)險(xiǎn)。有心血管疾病或心血管疾病危險(xiǎn)因素的患者，其風(fēng)險(xiǎn)更大。即使既往沒(méi)有心血管癥狀，醫(yī)生和患者也應(yīng)對(duì)此類(lèi)事件的發(fā)生保持警惕。應(yīng)告知患者嚴(yán)重心血管安全性的癥狀和/或體征以及如果發(fā)生應(yīng)采取的步驟?；颊邞?yīng)該警惕諸如胸痛、氣短、無(wú)力、言語(yǔ)含糊等癥狀和體征，而且當(dāng)有任何上述癥狀或體征發(fā)生后應(yīng)該馬上尋求醫(yī)生幫助。如果患者具有發(fā)生心血管事件的高危因素(如：高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙)，采用本品治療前應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡利益風(fēng)險(xiǎn)。有高血壓和/或心力衰竭(如液體潴留和水腫)病史的患者應(yīng)慎用。如果患者在接受帕瑞昔布治療期間，特定臨床癥狀?lèi)夯?，?yīng)進(jìn)行適當(dāng)檢查，并考慮停止帕瑞昔布治療。除冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)外，本品未在心血管血運(yùn)重建術(shù)中進(jìn)行過(guò)研究；其他手術(shù)的研究?jī)H納入了ASA（美國(guó)麻醉協(xié)會(huì)）分級(jí)Ⅰ-Ⅲ級(jí)的患者。

   阿司匹林和其他NSAIDs 由于選擇性COX-2抑制劑缺少抗血小板作用，它不能替代阿司匹林用于預(yù)防心血管血栓栓塞類(lèi)疾病。因此，治療期間不能中止抗血小板治療。與華法林或其它口服抗凝血藥同時(shí)使用時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密觀察。應(yīng)避免將本品與其他非阿司匹林的NSAIDs合用。本品可能掩蓋發(fā)熱和其他炎癥癥狀。應(yīng)用NSAIDs及本品的非臨床研究中均有軟組織感染加重的個(gè)案報(bào)道。術(shù)后患者接受本品治療時(shí)應(yīng)密切觀察手術(shù)切口是否出現(xiàn)感染跡象。

   胃腸道 帕瑞昔布治療中曾有患者出現(xiàn)上消化道并發(fā)癥[穿孔、潰瘍以及出血(PUBs)]，其中有些導(dǎo)致嚴(yán)重結(jié)果。服用NSAIDs的患者可能引發(fā)胃腸道并發(fā)癥，應(yīng)對(duì)以下患者進(jìn)行密切關(guān)注：老年人，服用其它NSAIDs或阿司匹林、糖皮質(zhì)激素、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的患者，飲酒的患者或有過(guò)胃腸道疾病病史(如潰瘍或胃腸道出血)的患者。當(dāng)帕瑞昔布鈉與阿司匹林(包括低劑量)同時(shí)服用時(shí)，患者出現(xiàn)胃腸道不良事件的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)一步增加(胃腸道潰瘍或其它胃腸道并發(fā)癥)。在使用所有NSAIDs治療過(guò)程中的任何時(shí)候，都可能出現(xiàn)胃腸道出血、潰瘍和穿孔的不良反應(yīng)，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。這些不良反應(yīng)可能伴有或不伴有警示癥狀，也無(wú)論患者是否有胃腸道不良反應(yīng)史或嚴(yán)重的胃腸事件病史。當(dāng)患者服用該藥發(fā)生胃腸道出血或潰瘍時(shí)，應(yīng)停藥。老年患者使用NSAIDs出現(xiàn)不良反應(yīng)的頻率增加，尤其是胃腸道出血和穿孔，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。

   皮膚反應(yīng) 上市后臨床監(jiān)測(cè)顯示，接受帕瑞昔布治療的患者有發(fā)生嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的報(bào)道，包括多形性紅斑，剝脫性皮炎，和Stevens-Johnson綜合征，其中有些是致命的。此外，上市后臨床監(jiān)測(cè)顯示，接受伐地昔布(帕瑞昔布的活性代謝產(chǎn)物)的患者有出現(xiàn)中毒性表皮壞死松解癥的致死性報(bào)告，不能排除使用帕瑞昔布發(fā)生該不良反應(yīng)的可能?；颊咴谥委熢缙诔霈F(xiàn)上述不良事件的風(fēng)險(xiǎn)最高，大部分患者在治療開(kāi)始后第一個(gè)月出現(xiàn)上述反應(yīng)。醫(yī)生應(yīng)采取適當(dāng)措施監(jiān)測(cè)治療中的任何嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，如增加患者訪視。應(yīng)告知患者如果出現(xiàn)任何突發(fā)的皮膚狀況，立即向醫(yī)生報(bào)告?；颊咭坏┏霈F(xiàn)皮疹，粘膜損傷，或其它超敏征兆，應(yīng)停止帕瑞昔布治療。和其它藥物一樣，包括選擇性COX-2抑制劑在內(nèi)的NSAIDs都可能引起嚴(yán)重皮膚反應(yīng)。但與其它COX-2選擇性抑制劑相比，伐地昔布嚴(yán)重皮膚不良事件的報(bào)告比率更高。有磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏史的患者可能更易產(chǎn)生皮膚反應(yīng)。但沒(méi)有磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏史的患者也可能產(chǎn)生嚴(yán)重皮膚反應(yīng)。

    超敏反應(yīng) 根據(jù)上市后經(jīng)驗(yàn)，使用伐地昔布或帕瑞昔布均可發(fā)生超敏反應(yīng)(過(guò)敏反應(yīng)和血管性水腫)。其中一些反應(yīng)主要發(fā)生在有磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏史的患者中。一旦出現(xiàn)過(guò)敏跡象，應(yīng)停止帕瑞昔布治療。在上市后的使用中有接受帕瑞昔布后短時(shí)間內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重低血壓的病例。其中的一些病例是在沒(méi)有過(guò)敏反應(yīng)征兆的情況下發(fā)生的。醫(yī)生應(yīng)該做好治療嚴(yán)重低血壓的準(zhǔn)備。

    體液潴留、水腫、腎功能 和其他抑制前列腺素合成的藥物一樣，在使用帕瑞昔布的部分患者中曾觀察到體液潴留及水腫的發(fā)生。因此，帕瑞昔布應(yīng)慎用于在心功能不全、已存在水腫或其他有體液潴留傾向或由于體液潴留而加重病情的情況下，包括正在接受利尿劑治療或其他存在低血容量風(fēng)險(xiǎn)的患者。如果這些患者臨床情況惡化，應(yīng)采取適當(dāng)措施，包括停用帕瑞昔布。上市后臨床監(jiān)測(cè)稱，有接受帕瑞昔布治療的患者出現(xiàn)急性腎功能衰竭的報(bào)道。由于抑制前列腺素合成可能導(dǎo)致腎功能惡化以及體液潴留，因此本品用于腎功能損傷、高血壓、心臟功能不全、肝功能損傷，以及其它具有體液潴留傾向的患者時(shí)，應(yīng)予以密切觀察。脫水的患者開(kāi)始使用本品治療時(shí)，應(yīng)予以密切注意。建議先為此類(lèi)患者補(bǔ)充足夠的水分，再采用本品治療。

   高血壓 和所有NSAIDs一樣，帕瑞昔布可導(dǎo)致新發(fā)高血壓或加重已有的高血壓，其中的任何一種都可以導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生率增加。服用噻嗪類(lèi)或髓袢利尿劑的患者服用NSAIDs時(shí)，可能會(huì)影響這些藥物的療效。高血壓患者應(yīng)慎用帕瑞昔布。在開(kāi)始使用帕瑞昔布治療和整個(gè)治療過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓。如果血壓明顯升高，應(yīng)考慮替代治療。

   肝功能損害 中度肝功能損傷(Child-Pugh評(píng)分：7～9)的患者接受本品治療時(shí)應(yīng)予以密切注意。若患者在接受本品治療后出現(xiàn)頭暈、眩暈或嗜睡等癥狀，則應(yīng)停止駕駛車(chē)輛或操縱機(jī)器。

   與口服抗凝血?jiǎng)┖嫌?NSAIDs與口服抗凝血?jiǎng)┖嫌脮?huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。口服抗凝血?jiǎng)┌ㄈA法林/香豆素類(lèi)及新型口服抗凝血?jiǎng)ɡ绨⑦呱嘲?、達(dá)比加群和利伐沙班）。（參見(jiàn)[藥物相互作用]）。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠 妊娠晚期使用帕瑞昔布，懷疑有可能引起嚴(yán)重出生缺陷。與其它抑制前列腺素的藥物一樣，帕瑞昔布可導(dǎo)致胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管提前閉合或孕婦子宮收縮無(wú)力。妊娠中期或晚期使用NSAIDs可能引起胎兒腎功能不全，這可能會(huì)導(dǎo)致羊水量減少，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致羊水過(guò)少。此影響可能發(fā)生于治療開(kāi)始后不久，且通常可逆轉(zhuǎn)。對(duì)使用NSAIDs的孕婦，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)羊水量。本品禁用于妊娠晚期參見(jiàn)[禁忌]）。與其它抑制COX-2的藥物一樣，不推薦有受孕計(jì)劃的婦女使用帕瑞昔布。妊娠或分娩期婦女應(yīng)用帕瑞昔布的研究數(shù)據(jù)不充足。然而，抑制前列腺素的合成可能對(duì)妊娠產(chǎn)生不良影響。流行病學(xué)研究顯示，妊娠早期應(yīng)用前列腺素合成酶抑制劑可能會(huì)增加自然流產(chǎn)的機(jī)會(huì)。在動(dòng)物中應(yīng)用前列腺素合成酶抑制劑（包括帕瑞昔布），會(huì)增加受精卵著床前后丟失以及胚胎-胎仔死亡的發(fā)生。除非必要，否則在妊娠早期和中期不應(yīng)使用本品。給予雌性大鼠毒性作用劑量的研究和給予兔最大可評(píng)估劑量的研究均顯示受精卵著床后丟失，未顯示胚胎毒性。這與其他前列腺素合成酶抑制劑已有的研究一致。

   哺乳 帕瑞昔布及其活性代謝物經(jīng)哺乳期大鼠的乳汁分泌。給予剖腹產(chǎn)后哺乳期婦女單劑量帕瑞昔布，有相對(duì)少量帕瑞昔布及其活性代謝物（伐地昔布）經(jīng)乳汁分泌，乳汁中相對(duì)低的劑量暴露給嬰兒（約為母體體重-調(diào)整劑量的1%）。正在哺乳的婦女不得使用本品。由于帕瑞昔布對(duì)哺乳中嬰兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)根據(jù)藥物對(duì)母親的重要性而決定是否停止哺乳或停止藥物應(yīng)用。

   生育 和其它已知的抑制環(huán)氧化酶/前列腺素合成的藥物一樣，對(duì)有受孕計(jì)劃的婦女不推薦使用本品。根據(jù)NSAIDs的作用機(jī)制，應(yīng)用NSAIDs可能會(huì)延遲或抑制排卵，由此在部分女性中會(huì)出現(xiàn)可逆性的不孕。對(duì)于受孕困難或查找不孕原因的女性，應(yīng)考慮停用NSAIDs，包括帕瑞昔布。

【兒童用藥】尚未確定18歲以下兒童使用帕瑞昔布的安全性和療效。目前尚無(wú)可用數(shù)據(jù)。因此，不推薦在此類(lèi)患者中使用帕瑞昔布。

【老年用藥】老年患者(≥65歲)應(yīng)用本品一般不需進(jìn)行劑量調(diào)整。對(duì)于體重低于50kg的老年患者，初始劑量應(yīng)減至常規(guī)推薦劑量的一半且每日最高劑量應(yīng)減至40mg。

【藥物相互作用】藥效學(xué)相互作用 正在接受華法林或其它抗凝血藥物治療的患者使用本品，將增加發(fā)生出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，尤其在治療開(kāi)始后數(shù)天內(nèi)。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)同時(shí)服用抗凝血藥物患者的凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比(INR)，特別是在開(kāi)始使用帕瑞昔布或?qū)ε寥鹞舨歼M(jìn)行劑量調(diào)整后數(shù)日內(nèi)。本品對(duì)阿司匹林抑制血小板聚集的作用或出血時(shí)間沒(méi)有影響。本品可以與低劑量(≤325mg)阿司匹林合用。臨床研究提示，與其它NSAIDs一樣，帕瑞昔布和低劑量阿司匹林合用將增加發(fā)生消化道潰瘍或其它消化道并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。與單獨(dú)使用肝素相比，帕瑞昔布與肝素合用不影響肝素的藥效學(xué)特性(活化部分凝血活酶時(shí)間)。前列腺素受到NSAIDs（包括COX-2抑制劑）抑制可能會(huì)降低血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、β受體阻滯劑和利尿劑的作用。在同時(shí)使用帕瑞昔布與ACE抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、β受體阻滯劑及利尿劑的患者中應(yīng)考慮這種藥物相互作用。老年人、容量不足者（包括利尿劑治療者）或腎功能受損者，合用非甾體抗炎藥（包括選擇性COX-2抑制劑）與ACE抑制劑或血管緊張素II拮抗劑時(shí)可能導(dǎo)致腎臟功能進(jìn)一步惡化，包括可能出現(xiàn)急性腎功能衰竭。這些影響通常是可逆的。因此，合用這些藥物時(shí)應(yīng)慎重。患者應(yīng)補(bǔ)充足夠的水分，聯(lián)合用藥開(kāi)始時(shí)及此后應(yīng)定期對(duì)監(jiān)測(cè)腎功能的必要性進(jìn)行評(píng)估。由于NSAID對(duì)腎臟前列腺素的作用，NSAIDs與環(huán)孢霉素或他克莫司合用可以增強(qiáng)環(huán)孢霉素或他克莫司的腎毒性。若帕瑞昔布與此類(lèi)藥物合用時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能。本品可以和阿片類(lèi)止痛藥合用。在臨床研究中，當(dāng)與帕瑞昔布聯(lián)合用藥時(shí)，可以顯著減少按需給藥的阿片類(lèi)藥物的每日需求量。

   其他藥物對(duì)帕瑞昔布(或其活性代謝物伐地昔布)藥代動(dòng)力學(xué)的作用 帕瑞昔布可快速水解為活性代謝物伐地昔布。臨床研究證實(shí)，伐地昔布的代謝主要由細(xì)胞色素P450(CYP)3A4及2C9同工酶介導(dǎo)完成。與氟康唑(主要是CYP2C9抑制劑)合用時(shí)，伐地昔布的血漿暴露水平升高(AUC上升62%，Cmax上升19%)。正在接受氟康唑治療的患者合并使用帕瑞昔布，應(yīng)降低帕瑞昔布劑量。與酮康唑(主要是CYP3A4抑制劑)合用時(shí)，伐地昔布的血漿暴露水平升高(AUC上升38%，Cmax上升24%)。但接受酮康唑治療的患者合用帕瑞昔布，無(wú)需調(diào)整帕瑞昔布劑量。尚未對(duì)酶的誘導(dǎo)作用進(jìn)行研究。當(dāng)與酶誘導(dǎo)劑(如利福平、苯妥英、卡馬西平或地塞米松等)合用時(shí)，可加速伐地昔布的代謝過(guò)程。

   帕瑞昔布(或其活性代謝產(chǎn)物伐地昔布)對(duì)其他藥物藥代動(dòng)力學(xué)的作用 使用伐地昔布治療(每次40mg，一日兩次，共計(jì)7天)可導(dǎo)致右美沙芬(CYP2D6底物)血漿濃度升高3倍。當(dāng)帕瑞昔布與主要經(jīng)CYP2D6代謝并治療劑量窗狹窄的藥物(如氟卡尼、普羅帕酮及美托洛爾)合用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。伐地昔布治療(每次40mg，一日兩次，共計(jì)7天)引起奧美拉唑(CYP2C19底物)(每次40mg，一日一次)血漿暴露水平升高46%，但伐地昔布的血漿暴露水平不受影響。上述結(jié)果提示，盡管伐地昔布不經(jīng)CYP2C19酶代謝，但它仍可能是該酶的抑制劑。因此，當(dāng)本品與已知的CYP2C19底物(例如：苯妥英、地西泮或丙咪嗪)合用時(shí)應(yīng)予密切注意。在兩項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)藥物相互作用研究中，每周甲氨蝶呤劑量穩(wěn)定（5-20mg/周，單次口服或肌注）的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，口服伐地昔布(每次10mg，一日兩次或每次40mg，一日兩次)對(duì)穩(wěn)態(tài)時(shí)甲氨蝶呤的血漿濃度影響較小或無(wú)影響。然而，由于使用NSAID可能會(huì)導(dǎo)致血漿甲氨蝶呤水平升高，因此當(dāng)甲氨蝶呤與NSAIDs合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。當(dāng)帕瑞昔布與甲氨蝶呤合用時(shí)，仍應(yīng)對(duì)甲氨蝶呤相關(guān)的毒性反應(yīng)進(jìn)行充分監(jiān)測(cè)。伐地昔布與鋰劑合用可導(dǎo)致鋰血清清除率及腎臟清除率明顯下降(分別為25%，30%)，同時(shí)，鋰的血清暴露水平較單獨(dú)使用鋰劑時(shí)升高34%。正在接受鋰劑治療的患者，在開(kāi)始帕瑞昔布治療或者調(diào)整帕瑞昔布劑量時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)其血清中的鋰濃度。當(dāng)伐地昔布與格列本脲(CYP3A4底物)合用時(shí)，前者不影響格列本脲的藥代動(dòng)力學(xué)(暴露水平)及藥效學(xué)(血糖及胰島素水平)特性。

   注射型麻醉劑：帕瑞昔布鈉40mg與丙泊酚(CYP2C9底物)或咪達(dá)唑侖(CYP3A4底物)同時(shí)靜注，帕瑞昔布不影響靜注的丙泊酚或咪達(dá)唑侖的藥代動(dòng)力學(xué)(代謝與暴露水平)及藥效學(xué)(腦電圖、精神運(yùn)動(dòng)性測(cè)試以及對(duì)鎮(zhèn)靜狀態(tài)的喚醒)特性。此外，當(dāng)伐地昔布與咪達(dá)唑侖合并用藥時(shí)，前者對(duì)口服咪達(dá)唑侖肝臟內(nèi)以及小腸內(nèi)由CYP3A4介導(dǎo)的代謝過(guò)程沒(méi)有臨床顯著影響。靜注帕瑞昔布鈉40mg對(duì)靜注芬太尼或阿芬太尼(CYP3A4底物)的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著影響。

   吸入型麻醉劑：尚未正式進(jìn)行藥物相互作用研究。帕瑞昔布鈉于術(shù)前給藥，在同時(shí)使用帕瑞昔布和吸入型麻醉劑(一氧化氮和異氟烷)的患者中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)兩類(lèi)藥物在藥效學(xué)方面有相互作用。

【藥物過(guò)量】帕瑞昔布過(guò)量應(yīng)用的不良事件報(bào)道與帕瑞昔布推薦劑量下所報(bào)道的不良事件存在相關(guān)性。一旦發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)予對(duì)癥處理以及支持治療。血液透析無(wú)法從體內(nèi)清除伐地昔布。由于伐地昔布的高血漿蛋白結(jié)合率，利尿與堿化尿液的方法也無(wú)助于藥物排出。

【臨床試驗(yàn)】帕瑞昔布已在多種大型和小型手術(shù)中使用。根據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，本品的療效已經(jīng)在口腔科、婦科(子宮切除術(shù))、骨科(膝關(guān)節(jié)與髖關(guān)節(jié)置換)術(shù)后以及冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后的止痛治療中得到確認(rèn)。單次靜注或肌注帕瑞昔布40mg后，7～13分鐘時(shí)出現(xiàn)可感知的止痛作用，23～39分鐘時(shí)產(chǎn)生具有臨床意義的止痛作用，并于2小時(shí)內(nèi)達(dá)到最大效果。帕瑞昔布40mg的止痛作用與肌注酮咯酸60mg或靜注30mg的作用相仿。單次給藥后，本品止痛時(shí)間的長(zhǎng)短與給藥劑量及疼痛模型有關(guān)，范圍在6～12小時(shí)甚至更長(zhǎng)。使用帕瑞昔布超過(guò)三天：大多數(shù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)為帕瑞昔布給藥不超過(guò)3天。有3項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)方案允許帕瑞昔布治療時(shí)間超過(guò)3天，對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行了匯總和分析。676例患者的匯總分析中，318例接受安慰劑，358例接受帕瑞昔布治療。在接受帕瑞昔布治療的患者中，317例治療時(shí)間4天，32例治療時(shí)間5天，而僅有8例治療時(shí)間6天，1例治療時(shí)間7天或更長(zhǎng)時(shí)間。在接受安慰劑的患者中，270例使用時(shí)間4天，43例使用時(shí)間5天，而僅有3例使用時(shí)間6天，2例使用時(shí)間7天或更長(zhǎng)時(shí)間。兩組具有相似的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)。帕瑞昔布和安慰劑的治療時(shí)間平均值（標(biāo)準(zhǔn)差）分別為4.1（0.4 ）天和4.2 (0.5)天，范圍分別為4～7天和4～9天。接受帕瑞昔布治療4～7天（中位時(shí)間4天）的患者，在治療第3天后的不良事件發(fā)生率較低，與安慰劑組相似。

   對(duì)阿片類(lèi)藥物用量的降低作用：在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照、骨科及普外科手術(shù)的研究(n=1050)中，患者接受起始劑量40mg、隨后20mg，一日兩次，至少72h治療，并接受包括患者自控阿片類(lèi)藥物作為輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)化處理。使用本品治療的患者在第2天和第3天時(shí)阿片類(lèi)藥物用量分別減少了7.2mg和2.8mg(分別減少了37%和28%)。阿片類(lèi)藥物用量減少的同時(shí)，患者自發(fā)報(bào)告阿片類(lèi)相關(guān)癥狀不適有了顯著減少。和單獨(dú)應(yīng)用阿片類(lèi)藥物相比，聯(lián)合應(yīng)用帕瑞昔布可獲得更多的疼痛緩解。其他手術(shù)模型的研究也可觀察到類(lèi)似的結(jié)果。當(dāng)與阿片類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，沒(méi)有數(shù)據(jù)顯示應(yīng)用帕瑞昔布組總體不良事件發(fā)生率低于安慰劑組。

   有關(guān)胃腸道的臨床研究：在為期7天的短期臨床研究中，在使用本品的青年與老年(≥65歲)健康受試者中，內(nèi)窺鏡下胃及十二指腸潰瘍和粘膜糜爛的發(fā)生率為5%～21%。發(fā)生率高于安慰劑組(5%～12%)，然而顯著低于NSAIDs組(66%～90%)。

   冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后安全性研究：除常規(guī)不良事件報(bào)告外，還進(jìn)行了兩次安慰劑對(duì)照的安全性研究，對(duì)由獨(dú)立專(zhuān)家委員會(huì)預(yù)先指定事件類(lèi)別進(jìn)行分析。在研究過(guò)程中，受試者首先接受為期至少3天的帕瑞昔布治療，然后口服伐地昔布，總治療期為10-14天。所有受試者在治療期間均接受標(biāo)準(zhǔn)止痛護(hù)理。受試者在隨機(jī)分組前及兩項(xiàng)研究過(guò)程中均服用低劑量阿司匹林。第一項(xiàng)冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)研究是為期14天的雙盲安慰劑對(duì)照研究。受試者首先靜脈注射帕瑞昔布鈉(40mg，一日兩次)至少3天，隨后接受伐地昔布(40mg，一日兩次，帕瑞昔布鈉/伐地昔布組，n=311)或安慰劑/安慰劑(n=151)。對(duì)9項(xiàng)預(yù)先指定的不良事件類(lèi)別(包括心血管血栓栓塞事件、心包炎、充血性心力衰竭的發(fā)生或惡化、腎功能衰竭/功能損傷、上消化道潰瘍、非胃腸道大出血、感染、非感染性肺部并發(fā)癥及死亡)進(jìn)行評(píng)估。靜注給藥期間和全部研究過(guò)程中，帕瑞昔布/伐地昔布組心血管/血栓栓塞事件(包括心肌梗死、心肌缺血、腦血管意外、深度靜脈栓塞以及肺栓塞)的發(fā)生率均明顯高于安慰劑/安慰劑治療組(靜注給藥期間分別為2.2%和0.0%；全部研究期間分別為4.8%和1.3%)。帕瑞昔布/伐地昔布組手術(shù)傷口并發(fā)癥(主要是胸骨傷口)發(fā)生率增高。第二項(xiàng)冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)研究，對(duì)四類(lèi)預(yù)先指定不良事件(包括心血管/血栓栓塞、腎功能異常/腎功能衰竭、上消化道潰瘍/出血、手術(shù)傷口并發(fā)癥)進(jìn)行評(píng)估。病人在冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后24小時(shí)內(nèi)被隨機(jī)分組：帕瑞昔布/伐地昔布組(帕瑞昔布靜注起始劑量40mg，隨后靜注帕瑞昔布20mg，每日2次，至少3天，接著口服伐地昔布20mg ，每日2次，維持治療10天)(n=544)；安慰劑/伐地昔布組(靜注安慰劑，隨后口服伐地昔布)(n=544)；或者安慰劑/安慰劑組(靜注安慰劑，隨后口服安慰劑)(n=548)。評(píng)估結(jié)果表明：帕瑞昔布/伐地昔布治療組(2.0%)心血管/血管栓塞類(lèi)事件的發(fā)生率明顯高于安慰劑/安慰劑組 (0.5%) (P=0.033)。安慰劑/伐地昔布治療組心血管血栓栓塞事件的發(fā)生率高于安慰劑/安慰劑組，但不具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。安慰劑/伐地昔布治療組共發(fā)生6例心血管血栓栓塞事件，其中3例發(fā)生在安慰劑治療期間。這些患者沒(méi)有接受伐地昔布治療。在所有三組治療組中，預(yù)先指定事件發(fā)生率最高的是手術(shù)傷口并發(fā)癥，包括深部手術(shù)感染及胸骨傷口愈合事件。治療組和安慰劑組在其它事件類(lèi)別(腎功能異常/腎功能衰竭，上胃腸道潰瘍并發(fā)癥或手術(shù)傷口并發(fā)癥)的發(fā)生率上沒(méi)有顯著性差異。

   常規(guī)手術(shù)：大規(guī)模骨科/普外科手術(shù)研究中(n=1050)，患者接受靜注帕瑞昔布治療，起始劑量為40mg，隨后靜注20mg，每日2次，至少3天，再口服伐地昔布20mg，每日2次，維持治療10天(n=525)，或者先靜注安慰劑，隨后口服安慰劑(n=525)。兩組在所有安全性資料方面沒(méi)有顯著性差異，其中包括上述第二次冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)研究中的四項(xiàng)預(yù)先指定的事件類(lèi)別。

   有關(guān)血小板的臨床研究：在一系列小型、多次給藥的臨床研究中，給予青年與老年健康受試者帕瑞昔布20mg或40mg，一天兩次。與安慰劑組相比，帕瑞昔布對(duì)血小板聚集或出血沒(méi)有影響。在青年受試者中，帕瑞昔布(一次40mg，一天兩次)對(duì)阿司匹林介導(dǎo)的血小板功能抑制沒(méi)有臨床顯著影響。

  【藥理毒理】藥理作用 帕瑞昔布是伐地昔布的前體藥物。伐地昔布在臨床劑量范圍是選擇性COX-2抑制劑。

   毒理研究

   遺傳毒性 帕瑞昔布Ames試驗(yàn)、CHO/HGPRT哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性；CHO細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)中，帕瑞昔布在有或無(wú)S9(大鼠肝臟微粒體）條件下作用4小時(shí)結(jié)果為陽(yáng)性，在無(wú)S9條件下作用24小時(shí)結(jié)果為陰性。

   生殖毒性 妊娠兔給予帕瑞昔布，在不引起母體毒性的劑量時(shí)可見(jiàn)著床后丟失、吸收胎以及胎仔體重增長(zhǎng)遲滯。帕瑞昔布對(duì)雄性或雌性大鼠生育力未見(jiàn)影響。尚未評(píng)價(jià)帕瑞昔布對(duì)妊娠晚期或圍產(chǎn)期的影響。哺乳期大鼠單次靜脈注射給予帕瑞昔布，乳汁中的帕瑞昔布、伐地昔布以及伐地昔布活性代謝物的濃度與母體血漿濃度相似。

   致癌性 尚未評(píng)價(jià)帕瑞昔布的致癌性。

  【藥代動(dòng)力學(xué)】帕瑞昔布在靜注或肌注后經(jīng)肝臟酶水解，迅速轉(zhuǎn)化為有藥理學(xué)活性的物質(zhì)——伐地昔布。

   吸收 本品單次給藥后，在臨床劑量范圍內(nèi)，以血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)以及峰濃度(Cmax)兩項(xiàng)指標(biāo)代表的伐地昔布的暴露水平近似線性表達(dá)。帕瑞昔布一天給藥兩次，靜注劑量不超過(guò)50mg及肌注劑量不超過(guò)20mg的情況下，其AUC與Cmax之間呈現(xiàn)線性關(guān)系。帕瑞昔布一天給藥兩次，在4天內(nèi)可達(dá)到伐地昔布的穩(wěn)態(tài)血藥濃度。帕瑞昔布單次靜注或肌注20mg，伐地昔布分別于注射后約30分鐘或1小時(shí)達(dá)到峰濃度。靜脈給藥或肌內(nèi)注射給藥，伐地昔布的暴露水平(AUC及Cmax)基本相同。靜注或肌注后，帕瑞昔布的暴露水平基本相同(AUC)；但肌注后的帕瑞昔布平均Cmax低于靜注后的平均Cmax，這可能與肌注后藥物在血管外吸收較慢有關(guān)。由于靜注或肌注帕瑞昔布后伐地昔布的峰濃度基本一致，因此上述差別并無(wú)重要臨床意義。

   分布 靜注后，伐地昔布的分布容積約為55升。血漿蛋白結(jié)合率在最高推薦劑量(80mg/天)時(shí)達(dá)到98%。伐地昔布

(而非帕瑞昔布)可廣泛分布于紅細(xì)胞內(nèi)。

   代謝 帕瑞昔布在體內(nèi)快速并幾乎完全地轉(zhuǎn)化為伐地昔布和丙酸，血漿半衰期約為22分鐘。伐地昔布的消除在肝臟內(nèi)通過(guò)多種途徑廣泛進(jìn)行，包括細(xì)胞色素P450(CYP)3A4與CYP2C9同工酶代謝以及磺胺葡萄糖醛酸化(約20%)。已在人體血漿中確認(rèn)伐地昔布的一種羥化代謝物(經(jīng)CYP途徑代謝)也具有抑制COX-2作用，它的體內(nèi)濃度相當(dāng)于伐地昔布濃度的約10%。由于這種代謝物的濃度較低，因此給予治療劑量帕瑞昔布后，并不期望這種代謝物發(fā)揮重要的臨床作用。

   消除 伐地昔布主要在肝臟內(nèi)消除，少于5%的伐地昔布通過(guò)尿液以原型形式排泄。尿液中未檢測(cè)到帕瑞昔布的原型物質(zhì)，糞便中僅檢測(cè)到痕量原型物質(zhì)。給藥后，約70%的藥物以非活性代謝物形式經(jīng)尿排泄。伐地昔布的血漿清除率(CLp)約為6L/小時(shí)。靜注或肌注帕瑞昔布鈉后，伐地昔布的消除半衰期(t1/2)約為8小時(shí)。

   老年人：在藥代動(dòng)力學(xué)與臨床治療研究中，335例老年患者(65～96歲)接受本品治療。在健康老年受試者中，由于伐地昔布口服表觀清除率降低，導(dǎo)致伐地昔布血漿暴露水平較健康年輕受試者升高約40%。校正體重后，老年女性受試者的伐地昔布穩(wěn)態(tài)血藥濃度較老年男性高16%。

   腎功能損傷：不同程度腎功能損傷的患者靜注帕瑞昔布20mg后，帕瑞昔布均從血漿中快速清除。由于腎臟消除不是伐地昔布主要的消除途徑，即使在嚴(yán)重腎功能損傷或依賴透析的患者中也未發(fā)現(xiàn)伐地昔布清除率的改變。

   肝功能損傷：中度肝功能損傷并不引起帕瑞昔布-伐地昔布轉(zhuǎn)換速率或轉(zhuǎn)換程度的降低。對(duì)于中度肝功能損傷的患者(Child-Pugh 評(píng)分：7～9)，由于伐地昔布的暴露水平可升高至正常范圍的兩倍以上(+130%)，故帕瑞昔布的初始劑量應(yīng)減至常規(guī)推薦量的二分之一，且每日最高劑量降至40mg。目前尚未對(duì)嚴(yán)重肝功能損傷患者的用藥狀況進(jìn)行研究，因此不推薦這類(lèi)患者使用帕瑞昔布。

【貯    藏】密閉保存。配制后的藥液僅供單次使用，不得冷凍或冷藏。

【包    裝】中硼硅玻璃管制注射劑瓶，冷凍干燥注射用無(wú)菌粉末用溴化丁基橡膠塞。

            包裝規(guī)格：1瓶/盒、2瓶/盒、5瓶/盒、10瓶/盒。

【有 效 期】12個(gè)月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】YBH02872019

【批準(zhǔn)文號(hào)】(1)20mg:國(guó)藥準(zhǔn)字H20193380 (2)40mg:國(guó)藥準(zhǔn)字H20193381

【生產(chǎn)企業(yè)】

   企業(yè)名稱：山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司

   生產(chǎn)地址：山東省臨沂高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)區(qū)羅七路

   郵政編碼：276017

   電話號(hào)碼：0539-8257899  8481991               傳真號(hào)碼：0539-8481990

   售后服務(wù)：0539-8242699                        網(wǎng)    址：www.959pg.cn

【適應(yīng)癥】用于手術(shù)后疼痛的短期治療。在決定使用選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑前，應(yīng)評(píng)估患者的整體風(fēng)險(xiǎn)。

【用法用量】推薦劑量為40mg靜脈注射(IV)或肌內(nèi)注射(IM)給藥，隨后視需要間隔6～12小時(shí)給予20mg或40mg，每天總劑量不超80mg。由于選擇性COX-2抑制劑的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著劑量及暴露時(shí)間增加而增加，因此，應(yīng)盡可能使用最短療程及最低每日有效劑量。使用本品超過(guò)三天的臨床經(jīng)驗(yàn)有限?？芍苯舆M(jìn)行快速靜脈推注，或通過(guò)已有靜脈通路給藥。肌內(nèi)注射應(yīng)選擇深部肌肉緩慢推注。由于本品與其它藥物在溶液中混合可出現(xiàn)沉淀，因此不論在溶解或是注射過(guò)程中，本品嚴(yán)禁與其它藥物混合。如帕瑞昔布與其它藥物使用同一條靜脈通路，帕瑞昔布溶液注射前后須采用相容溶液充分沖洗靜脈通路。

   與阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合用藥：阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥可以與帕瑞昔布同時(shí)應(yīng)用，本品使用劑量參見(jiàn)上文。在所有的臨床評(píng)估中，帕瑞昔布是固定間隔時(shí)間給藥，而阿片類(lèi)藥物則是按需給藥。

   老年患者：通常，對(duì)于老年患者(≥65歲)不必進(jìn)行劑量調(diào)整。但是，對(duì)于體重低于50kg的老年患者，本品的初始劑量應(yīng)減至常規(guī)推薦劑量的一半且每日最高劑量應(yīng)減至40mg。

   肝功能損傷：目前尚無(wú)嚴(yán)重肝功能損傷患者（Child-Pugh 評(píng)分：≥10）的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，因此禁止在此類(lèi)患者中使用帕瑞昔布。通常，輕度肝功能損傷的患者(Child-Pugh 評(píng)分：5～6)不必進(jìn)行劑量調(diào)整。中度肝功能損傷的患者(Child-Pugh 評(píng)分：7～9)應(yīng)慎用本品，劑量應(yīng)減至常規(guī)推薦劑量的一半且每日最高劑量降至40mg。

   腎功能損傷：對(duì)于重度腎功能損傷(肌酐清除率：<30ml/min)或有液體潴留傾向的患者，應(yīng)選擇最低推薦劑量（20mg）開(kāi)始治療并密切監(jiān)測(cè)腎功能。依據(jù)帕瑞昔布的藥代動(dòng)力學(xué)，不必對(duì)輕度至中度腎功能損傷(肌酐清除率：30~80ml/min)的患者進(jìn)行劑量調(diào)整。

   兒童用藥：尚未確定18歲以下兒童使用帕瑞昔布的安全和療效。目前尚無(wú)可用數(shù)據(jù)。因此，不推薦在此類(lèi)人群中使用帕瑞昔布。

   使用與處置(包括丟棄)指導(dǎo)說(shuō)明 注射用帕瑞昔布鈉使用前必須重新配制。由于不含防腐劑。因此要求采用無(wú)菌技術(shù)進(jìn)行配制。

   配制溶劑：可用于配制注射用帕瑞昔布鈉的溶劑包括：氯化鈉溶液9mg/ml(0.9%)；葡萄糖注射液50mg/ml(5%)；氯化鈉4.5mg/ml(0.45%)葡萄糖50mg/ml(5%)注射液。

   配制過(guò)程 采用無(wú)菌技術(shù)配制帕瑞昔布凍干粉(即帕瑞昔布)。去除啟扣蓋，暴露帕瑞昔布玻璃瓶橡膠瓶塞的中央部分。用無(wú)菌注射器及針頭吸取適用溶劑(20mg帕瑞昔布鈉用1ml溶劑配制，40mg帕瑞昔布鈉用2ml溶劑配制)，然后將針頭插進(jìn)橡膠瓶塞中央向瓶?jī)?nèi)注入溶劑。輕輕旋轉(zhuǎn)瓶體使粉末完全溶解并在使用前仔細(xì)檢查配制成的溶液。將瓶?jī)?nèi)全部藥液抽出供單次給藥。配制后，藥液應(yīng)為透明溶液。帕瑞昔布鈉溶液應(yīng)在使用前進(jìn)行目測(cè)，確定溶液是否有不溶性微?；虬l(fā)生變色。若觀察到溶液發(fā)生變色，出現(xiàn)絮狀物或不溶性微粒，則不得使用。配置后,帕瑞昔布鈉溶液應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)使用，否則應(yīng)廢棄。已經(jīng)證實(shí)在25℃條件下，配制后藥液（不得冷藏或冷凍）的物理、化學(xué)穩(wěn)定性最長(zhǎng)可保持24小時(shí)。因此，24小時(shí)應(yīng)被視為藥物配制后的最長(zhǎng)有效期。然而，由于注射產(chǎn)品有微生物感染的重要風(fēng)險(xiǎn)，因此配制的溶液應(yīng)立即使用,除非溶液的配制是在嚴(yán)格控制的、并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的無(wú)菌環(huán)境中進(jìn)行。除非滿足上述條件，否則使用者必須在使用前控制其貯藏時(shí)間與條件。一般來(lái)說(shuō)，在25℃條件下保存不應(yīng)超過(guò)12小時(shí)。配制后的帕瑞昔布鈉溶液為等滲溶液。

   靜脈通路溶液的相容性 采用適用溶液配制后，帕瑞昔布鈉溶液只能以靜脈注射、肌肉注射、或加入下列液體的靜脈通路給藥：氯化鈉注射液9mg/ml(0.9%) 葡萄糖注射液50mg/ml(5%) 氯化鈉4.5mg/ml(0.45%)和葡萄糖50mg/ml(5%) 注射液 乳酸林格氏液 由于可以導(dǎo)致帕瑞昔布在溶液中沉淀，故不推薦向含50mg/ml(5%)葡萄糖的乳酸林格氏液或其它未列出溶液的靜脈通路中加入帕瑞昔布。配制后的藥液僅供單次使用。任何配制后未使用的醫(yī)藥產(chǎn)品或廢棄物品都應(yīng)當(dāng)按照當(dāng)?shù)匾笥枰蕴幚怼?/p>

   藥物的不相容性 除[使用與處置(包括丟棄)指導(dǎo)說(shuō)明]所列藥物外，帕瑞昔布不得與其它任何藥物混合。本品不應(yīng)與阿片類(lèi)藥物混和于同一注射器內(nèi)給藥。使用乳酸林格氏液或含50mg/ml(5%)葡萄糖的乳酸林格氏液配制，帕瑞昔布會(huì)在溶液中發(fā)生沉淀，故不推薦使用。不推薦使用注射用水，因?yàn)榈玫降娜芤翰坏葷B。帕瑞昔布鈉溶液不應(yīng)注入任何其它藥物的靜脈通路。帕瑞昔布鈉溶液注射前后應(yīng)用相容溶液充分沖洗靜脈通路。由于可以導(dǎo)致帕瑞昔布在溶液中沉淀，故不推薦向含50mg/ml(5%)葡萄糖的乳酸林格氏液或其他[使用與處置(包括丟棄)的指導(dǎo)]中未列出溶液的靜脈通路中加入帕瑞昔布。