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【藥品名稱(chēng)】

    通用名稱(chēng)：注射用奧沙利鉑

    英文名稱(chēng)：Oxaliplatin for Injection

    漢語(yǔ)拼音：Zhusheyong Aoshalibo

【成    份】

    本品主要成分為奧沙利鉑，化學(xué)名稱(chēng)為:[（1R，2R）-1，2-環(huán)己烷二胺-N，N’][乙二酸（2-）-O，O’] 絡(luò)鉑

    化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

    分子式：C₈H₁₄N₂O4Pt

    分子量：397.3

    本品所用輔料為乳糖和醋酸鈉。

【性    狀】
    本品為白色或類(lèi)白色的疏松塊狀物或粉末。

【不良反應(yīng)】以下來(lái)自國(guó)外臨床研究資料。
    奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用期間，可觀察到的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為：胃腸道（腹瀉，惡心，嘔吐以及黏膜炎）、血液系統(tǒng)（中性粒細(xì)胞減少，血小板減少）以及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（急性，劑量累積性，外周感覺(jué)神經(jīng)病變）。總體上，這些不良反應(yīng)在奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用時(shí)比單獨(dú)使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸時(shí)更常見(jiàn)、更嚴(yán)重。下列表格中顯示的不良反應(yīng)發(fā)生率數(shù)據(jù)來(lái)自國(guó)外轉(zhuǎn)移癌治療和輔助治療所進(jìn)行的臨床研究(奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組分別包括416和1108例患者)，以及來(lái)自上市后經(jīng)驗(yàn)。
表格中顯示的不良反應(yīng)發(fā)生率是采用下列標(biāo)準(zhǔn)定義的：很常見(jiàn) (＞1/10),常見(jiàn)(＞1/100, ＜1/10）, 不常見(jiàn) (＞1/1000, ＜1/100）, 少見(jiàn) (＞1/10000, ＜1/1000）以及極少見(jiàn)(＜1/10000), 包括個(gè)例。
表格后給出了更詳細(xì)的信息。

*詳見(jiàn)下面部分。
* *見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”。
血液學(xué)毒性作用
奧沙利鉑單藥（130mg/m²每3周重復(fù)）發(fā)生各級(jí)別毒性的患者百分率

需要使用有效的止吐藥進(jìn)行預(yù)防和/或治療。

嚴(yán)重的腹瀉和/或嘔吐可能引起脫水，麻痹性腸梗阻，小腸阻塞，低鉀血癥，代謝性酸中毒和肝臟功能的損害，尤其當(dāng)奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用時(shí)(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”)。

神經(jīng)系統(tǒng)
奧沙利鉑的劑量限制性毒性反應(yīng)是神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。主要表現(xiàn)在外周感覺(jué)神經(jīng)病變，表現(xiàn)為肢體末端感覺(jué)障礙或/和感覺(jué)異常。伴或不伴有痛性痙攣，通常遇冷會(huì)激發(fā)。這些癥狀在接受治療的病人中的發(fā)生率為95%。在治療間歇期，癥狀通常會(huì)減輕，但隨著治療周期的增加，癥狀也會(huì)逐漸加重。

病人癥狀持續(xù)的時(shí)間，疼痛和/或功能障礙的發(fā)生程度是進(jìn)行劑量調(diào)整的指征，甚至有時(shí)需要終止治療（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。

功能障礙包括不能完成精細(xì)動(dòng)作，這種癥狀可能與感覺(jué)障礙有關(guān)。當(dāng)累積劑量接近850mg/m²（或10個(gè)周期）時(shí)，出現(xiàn)持續(xù)癥狀的危險(xiǎn)性接近10%，當(dāng)累積劑量約為1000mg/m²（或12個(gè)周期）時(shí)，可達(dá)20%。當(dāng)治療停止后，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀通?？梢愿纳?。

在大多數(shù)情況下，神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征在治療停止后可以得到改善或完全消退。

在結(jié)腸癌的輔助治療中，治療終止6個(gè)月后，87%患者不再有任何癥狀或者僅有中度癥狀。在超過(guò)3年的隨訪后，大約3%的患者仍存在持續(xù)的、中度的感覺(jué)異常（2.3%）或者仍有可能影響日常活動(dòng)的感覺(jué)異常（0.5%）。

已有關(guān)于應(yīng)用奧沙利鉑后出現(xiàn)急性神經(jīng)感覺(jué)癥狀的報(bào)道（見(jiàn)【藥理毒理】中“臨床前安全性研究資料”）。這些癥狀通常在服藥后幾小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，多發(fā)于遇冷空氣時(shí)。癥狀特征表現(xiàn)為一過(guò)性感覺(jué)異常、感覺(jué)遲鈍或感覺(jué)減退，或有可能發(fā)生急性咽喉感覺(jué)異常綜合癥。該綜合癥（其發(fā)生率約為1%和2%）主要特征是伴有吞咽困難和呼吸困難的主觀感覺(jué)，但并無(wú)任何呼吸困難的客觀征象（無(wú)發(fā)紺和缺氧癥發(fā)生），也不伴有喉痙攣或支氣管痙攣（無(wú)哮鳴和喘鳴）。也曾報(bào)道出現(xiàn)頜痙攣、舌部感覺(jué)異常以及隨后可能出現(xiàn)的語(yǔ)言障礙和胸悶等癥狀。

雖然發(fā)生以上癥狀時(shí)，可以給予抗組胺藥和支氣管擴(kuò)張劑，但即使不做任何處理，這些癥狀也可以迅速逆轉(zhuǎn)。在以后的治療中延長(zhǎng)輸注時(shí)間可以減少癥狀的發(fā)生率（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。

奧沙利鉑治療期間還有其它神經(jīng)學(xué)上的癥狀——如發(fā)音困難、腱反射消失及Lhermitte’s征等的報(bào)道。還有視神經(jīng)炎的個(gè)例報(bào)道。

過(guò)敏反應(yīng)：
根據(jù)患者（%）和級(jí)別的發(fā)生率

【禁    忌】
奧沙利鉑禁用于以下病人：
?已知對(duì)奧沙利鉑或其他鉑類(lèi)化合物過(guò)敏者；
?哺乳期婦女；
?在第1療程開(kāi)始前已有骨髓抑制者，如：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<2×10⁹/L和/或血小板計(jì)數(shù)<100×10⁹/L；
?在第1療程開(kāi)始前有周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變伴功能障礙者；
?有嚴(yán)重腎功能不全者（肌酐清除率低于30ml/min）

【注意事項(xiàng)】
 特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)

 用于孕婦時(shí)，請(qǐng)參見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】

·對(duì)中度腎功能不全病人應(yīng)用尚缺乏足夠的安全性研究的資料。因此，此類(lèi)病人用藥前應(yīng)該權(quán)衡利弊。此種情況下，必須密切監(jiān)測(cè)腎功能，并按照毒性大小調(diào)整劑量。

·對(duì)于有鉑類(lèi)化合物過(guò)敏史的病人，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)過(guò)敏癥狀。一旦發(fā)生任何過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止給藥，并給予積極的對(duì)癥治療，并禁止在這些患者中再用奧沙利鉑。

·如有外滲發(fā)生，應(yīng)立即終止滴注并采取局部處理措施以改善癥狀。

·應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)奧沙利鉑的神經(jīng)系統(tǒng)毒性，特別是與其它有神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物合用時(shí)。每次治療前都要進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，以后定期復(fù)查。

·如果以2小時(shí)內(nèi)滴注完奧沙利鉑的速度給藥時(shí)，病人出現(xiàn)急性喉痙攣（見(jiàn)【不良反應(yīng)】），下次滴注時(shí)，應(yīng)將滴注時(shí)間延長(zhǎng)至6小時(shí)。

·如果病人出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（感覺(jué)障礙、痙攣），那么依據(jù)癥狀持續(xù)的時(shí)間和嚴(yán)重程度推薦以下方法調(diào)整奧沙利鉑的劑量。

—如果癥狀持續(xù)7天以上而且較嚴(yán)重，應(yīng)將奧沙利鉑的劑量從85mg/m²減至65mg/m²（晚期腫瘤化療）或至75mg/m²（輔助化療）或從130mg/m²減少至100mg/m²。

—如果無(wú)功能損害的感覺(jué)異常一直持續(xù)到下一周期，奧沙利鉑的劑量從85減至65mg/m²（晚期腫瘤化療）或至75mg/m²（輔助化療）或從130mg/m²減少至100mg/m²。

—如果出現(xiàn)功能不全的感覺(jué)異常一直持續(xù)到下一周期，應(yīng)停止應(yīng)用奧沙利鉑。

—如果在停止使用奧沙利鉑后，這些癥狀有所改善，可考慮繼續(xù)奧沙利鉑治療。

應(yīng)告知病人治療停止后，周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變癥狀可能持續(xù)存在。輔助治療停止后，局部，中度感覺(jué)異?；蛴绊懭粘；顒?dòng)的感覺(jué)異?？赡艹掷m(xù)3年以上。

消化道毒性，主要表現(xiàn)為惡心和嘔吐，建議給予預(yù)防性和/或治療性止吐用藥（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。

嚴(yán)重的腹瀉和/或嘔吐可能會(huì)引起脫水、麻痹性腸梗阻、腸閉塞、低血鉀、代謝性酸中毒以及腎功能損傷，特別當(dāng)奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，發(fā)生這些情況的可能性更大。

如果出現(xiàn)血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞<1.5×10⁹/L或血小板<50×10⁹/L），下一周期的治療應(yīng)推遲，直到血液學(xué)指標(biāo)恢復(fù)到正常的水平。在奧沙利鉑初次治療前或新一周期奧沙利鉑治療前要進(jìn)行血象檢查。

應(yīng)告知患者給予奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶后發(fā)生腹瀉/嘔吐、粘膜炎/口腔炎及中性粒細(xì)胞減少等情況的危險(xiǎn)性，并與他們的醫(yī)師有密切接觸以保證一旦發(fā)生問(wèn)題時(shí)能采取適當(dāng)?shù)拇胧┨幚碇?/p>

如果發(fā)生粘膜炎/口腔炎，伴有或不伴有中性粒細(xì)胞減少，下次服藥應(yīng)推遲至粘膜炎/口腔炎恢復(fù)到至少1級(jí)，和/或中性粒細(xì)胞水平≥1.5×10⁹/L。

奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶（聯(lián)合或不聯(lián)合亞葉酸（甲酰四氫葉酸））合用時(shí)，應(yīng)根據(jù)5-氟尿嘧啶相關(guān)的毒性對(duì)其劑量作相應(yīng)的調(diào)整。

當(dāng)腹瀉達(dá)到4級(jí)(WHO標(biāo)準(zhǔn))、中性粒細(xì)胞減少癥達(dá)到3或4級(jí)（中性粒細(xì)胞<1.0×10⁹/L），血小板減少癥達(dá)到3或4級(jí)（血小板<50×10⁹/L）時(shí)，須將奧沙利鉑的劑量從85mg/m²減至65mg/m²（晚期腫瘤化療）或至75mg/m²（輔助化療）或從130mg/m²減少至100mg/m²，并且相應(yīng)調(diào)整5-氟尿嘧啶應(yīng)用的劑量。

如果有無(wú)法解釋的呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)生，如無(wú)痰性干咳、呼吸困難、肺泡羅音或可有放射影像學(xué)依據(jù)的肺浸潤(rùn)，應(yīng)立即停止應(yīng)用該藥直到肺部檢查確定已排除發(fā)生間質(zhì)性肺炎的可能為止。

配伍禁忌

不得與堿性藥物或溶液（特別是5-氟尿嘧啶，堿性溶液，氨丁三醇，含輔料氨丁三醇的亞葉酸類(lèi)藥品）。

不要用鹽溶液配制和稀釋。

不要與其他任何藥物混合或經(jīng)同一個(gè)輸液通道同時(shí)使用（見(jiàn)【用法用量】中“使用時(shí)的特殊注意事項(xiàng)”）

不要使用含鋁的注射材料

對(duì)駕駛?cè)藛T及操縱機(jī)械人員的影響

尚無(wú)資料。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

目前尚無(wú)資料確定奧沙利鉑在孕婦中使用的安全性。根據(jù)臨床前的經(jīng)驗(yàn)，臨床推薦劑量的奧沙利鉑可以致死和/或致畸。因此，在孕婦中，不主張用奧沙利鉑。只有在對(duì)胎兒的危險(xiǎn)性進(jìn)行了充分的評(píng)價(jià)并征得了病人的同意后，方可考慮使用奧沙利鉑。

既往未曾研究過(guò)該藥物是否會(huì)通過(guò)乳汁排泄。在使用奧沙利鉑期間應(yīng)當(dāng)避免哺乳。

【兒童用藥】

目前尚無(wú)資料確定其在兒童中應(yīng)用的安全性。

【老年用藥】

對(duì)于年齡超過(guò)65歲的患者，奧沙利鉑作為單藥或與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用，都未見(jiàn)急性毒性反應(yīng)的發(fā)生增加。因此，對(duì)于老年患者，沒(méi)有特殊的劑量調(diào)整。

【藥物相互作用】

在接受5-氟尿嘧啶治療前已接受單劑量奧沙利鉑85mg/m²治療的病人，給予5-氟尿嘧啶的藥物暴露劑量水平?jīng)]有什么變化。體外研究證明，下列藥物不影響奧沙利鉑與血漿蛋白的結(jié)合：紅霉素、水楊酸鹽、格拉司瓊、紫杉醇和丙戊酸鈉等。

【藥物過(guò)量】

尚無(wú)針對(duì)奧沙利鉑藥物過(guò)量的解毒劑。出現(xiàn)用藥過(guò)量時(shí)，預(yù)期可能的并發(fā)癥除了血小板減少外，還有超敏反應(yīng)，骨髓抑制，惡心、嘔吐、腹瀉和神經(jīng)毒性。奧沙利鉑曾經(jīng)報(bào)道藥物過(guò)量病例，報(bào)道過(guò)的最大單次靜脈輸注用量是825mg。觀察到4級(jí)的血小板減少(＜25,000/_mm3)不伴出血、貧血，感覺(jué)神經(jīng)病變?nèi)绺杏X(jué)異常、感覺(jué)遲鈍、喉痙攣、面部肌肉痙攣，胃腸道不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、口腔炎、腸胃脹氣、腹脹以及4級(jí)的小腸梗阻，4級(jí)的脫水，呼吸困難，喘息，胸痛、呼吸衰竭，嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩和死亡。一旦懷疑藥物過(guò)量，應(yīng)開(kāi)始密切監(jiān)測(cè)，并進(jìn)行對(duì)癥治療。

【臨床試驗(yàn)】以下來(lái)自國(guó)外臨床研究資料。

在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合使用(85mg/m²，每?jī)芍苤貜?fù)給藥)的療效已經(jīng)在三個(gè)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了報(bào)道：

—作為一線治療藥物，在兩個(gè)治療組進(jìn)行的III期比較研究EFC2962中,患者被隨機(jī)接受5-氟尿嘧啶/亞葉酸 (LV5FU2, N=210)或者接受奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療(FOLFOX4, N=210)。

—在已接受過(guò)治療的患者中，在三個(gè)治療組進(jìn)行的III期比較研究EFC4584中, 821例對(duì)伊立替康(CPT-11) +5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療耐藥的患者, 隨機(jī)接受5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療 (LV5FU2, N=275), 奧沙利鉑單藥治療 (N=275) 或奧沙利鉑/5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療(FOLFOX4, N=271)。

    —在II期非對(duì)照研究EFC2964中, 對(duì)單獨(dú)使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療耐藥的患者使用奧沙利鉑/5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療(FOLFOX4, N=57)。

在兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)即作為一線治療藥物的EFC2962研究以及已接受過(guò)治療的患者中進(jìn)行的EFC4584研究中，與單獨(dú)使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療相比，聯(lián)合治療顯示出緩解率明顯增高以及無(wú)進(jìn)展生存/到進(jìn)展時(shí)間明顯增加。

在耐藥、已接受過(guò)治療的患者中進(jìn)行的EFC4584研究顯示，奧沙利鉑聯(lián)合治療組和5-氟尿嘧啶/亞葉酸治療組之間，其中位總生存時(shí)間數(shù)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

 FOLFOX4 vs LV5FU2 的治療緩解率

在最初有癥狀、已接受過(guò)治療的患者中 (EFC4584), 與那些接受5-氟尿嘧啶/亞葉酸單獨(dú)治療的患者相比，接受奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療的患者中，可觀察到有較高比例的患者疾病相關(guān)癥狀的明顯改善 (27.7% versus 14.6%, p=0.0033)。

在未接受過(guò)治療的患者中(EFC2962), 根據(jù)生活質(zhì)量指標(biāo)分析，兩治療組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

然而，有關(guān)健康和疼痛的生活質(zhì)量評(píng)分，對(duì)照組通常較好；有關(guān)惡心/嘔吐方面，奧沙利鉑治療較差。

在輔助治療中，III期對(duì)比研究 即 MOSAIC,或 EFC3313研究,2246 例患者(899例II/ Dukes B2期和1347例III/Dukes C期)在原發(fā)結(jié)腸癌完全切除以后，隨機(jī)分配入5-氟尿嘧啶/亞葉酸單獨(dú)治療組(LV5FU2, N=1123(stage B2/C=448/675))或奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療組(FOLFOX4, N=1123(stage B2/C =451/672))中。

該研究顯示：根據(jù)3年無(wú)病生存率，奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯(lián)合治療(FOLFOX4)比5-氟尿嘧啶/亞葉酸單獨(dú)治療(LV5FU2)具有明顯的總體優(yōu)勢(shì)。比5-氟尿嘧啶/亞葉酸單獨(dú)治療(LV5FU2)具有明顯的總體優(yōu)勢(shì)。

總生存 (意向治療人群分析):

在對(duì)MOSAIC 研究的主要終點(diǎn)即3年無(wú)病生存分析時(shí)， FOLFOX4治療組以及LV5FU2治療組中分別有85.1%和83.8%的患者仍然存活。FOLFOX4治療組的死亡率總體減少10%，但沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(風(fēng)險(xiǎn)比=0.90)。

在II期亞組(Duke‘s B2)患者中，F(xiàn)OLFOX4 和 LV5FU2治療組的上述數(shù)值分別為92.2%和92.4% (風(fēng)險(xiǎn)比=1.01)，在III期亞組(Duke’s C) 患者中，F(xiàn)OLFOX4 和 LV5FU2治療組的上述數(shù)值分別為80.4%和78.1% (風(fēng)險(xiǎn)比=0.87)。

【藥理毒理】

藥理作用

奧沙利鉑為左旋反式二氨環(huán)已烷草酸鉑，在體液中通過(guò)非酶反應(yīng)取代不穩(wěn)定的草酸鹽配體，轉(zhuǎn)化為具有生物活性的一水合和二水合1，2-二氨基環(huán)已烷鉑衍生物。這些衍生物可以與DNA形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。奧沙利鉑屬非周期特異性抗腫瘤藥。

動(dòng)物試驗(yàn)提示，奧沙利鉑具有抗結(jié)腸癌作用；與5-氟尿嘧啶合用，在HT29結(jié)腸癌、GR乳腺癌和L1210白血病模型中均顯示出強(qiáng)于單藥的抑瘤活性。

毒理研究

遺傳毒性

奧沙利鉑Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性，但離體L5178小鼠淋巴瘤試驗(yàn)顯示奧沙利鉑對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞具有致突變作用，離體人淋巴瘤細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和在體小鼠骨髓微核試驗(yàn)均顯示奧沙利鉑為斷裂劑。尚未實(shí)施長(zhǎng)期動(dòng)物研究致癌性。

生殖毒性

大鼠給予奧沙利鉑，每21天為一個(gè)給藥周期，每周期連續(xù)給藥5天，給藥劑量達(dá)2mg/kg/天（按體表面積折算低于臨床推薦用藥劑量的1/7）。雄性大鼠交配前連續(xù)給藥3個(gè)周期，雌性大鼠交配前連續(xù)給藥2個(gè)周期。結(jié)果顯示，雌鼠的妊娠率未見(jiàn)影響，但奧沙利鉑升高胚胎的發(fā)育死亡率，導(dǎo)致早期吸收胎增加、活胎數(shù)和胎仔成活率下降；胚胎生長(zhǎng)延遲，胎仔重量下降。

犬給與奧沙利鉑，每28天為一個(gè)給藥周期，每周期連續(xù)給藥5天，給藥劑量0.75mg/kg/天（按體表面積折算約為臨床推薦用藥劑量的1/6），連續(xù)給藥3個(gè)周期，結(jié)果顯示，雄性動(dòng)物睪丸發(fā)生退化、發(fā)育不全和萎縮。

分別在大鼠妊娠1～5天、6～10天或11～16天給予其奧沙利鉑，給藥劑量1mg/kg/天（按體表面積折算低于臨床推薦用藥劑量的1/10）。當(dāng)在妊娠6～10天和11～16天給藥時(shí)，大鼠早期吸收胎增加。僅在妊娠6～10天給藥時(shí)，奧沙利鉑影響胎仔生長(zhǎng)，減輕胎仔重量，延遲骨化。

【藥代動(dòng)力學(xué)】以下來(lái)自國(guó)外臨床研究資料。

活化后的鉑類(lèi)衍生物以非結(jié)合的鉑片段存在于血漿超濾液中，給予奧沙利鉑后可超濾鉑濃度的下降呈三相模式，包括兩個(gè)相對(duì)短的分布相和相對(duì)長(zhǎng)的終末消除相。每個(gè)活性代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)尚未確定。奧沙利鉑以85mg/m²單次靜脈輸注2小時(shí)后超濾鉑Cmax為0.814ug/ml，分布容積為440L。個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)暴露量（AUC）的變異度為中度到低度（分別為23%和6%）超濾鉑濃度及臨床安全有效性之間的相關(guān)關(guān)系尚未建立。

奧沙利鉑130mg/m2靜脈輸注2小時(shí)，每3周重復(fù)1次，用1～5個(gè)周期時(shí)，以及奧沙利鉑85mg/m²靜脈輸注2小時(shí)，每2周重復(fù)1次，用1～3個(gè)周期時(shí)，其超濾鉑—各種形式未結(jié)合的鉑類(lèi)片段混合物(有活性和無(wú)活性)—藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下：

分布

在2小時(shí)輸液結(jié)束時(shí)，15%的鉑存在于體周?chē)h(huán)中。剩余的85%迅速擴(kuò)散到組織內(nèi)或者隨尿排出。由于奧沙利鉑可與紅細(xì)胞和血漿蛋白進(jìn)行不可逆的結(jié)合（主要結(jié)合蛋白為白蛋白和γ球蛋白，結(jié)合率90%以上），導(dǎo)致結(jié)合物的半衰期接近紅細(xì)胞和血漿白蛋白的自然壽命。85mg/m²每2周1次或130mg/m²每3周1次，未見(jiàn)到血漿超濾液中有蓄積現(xiàn)象，紅細(xì)胞可見(jiàn)蓄積（大約2倍），但未顯示出相關(guān)活性。第1周期中可以保持穩(wěn)定狀態(tài)。測(cè)試組的組。

代謝

在體外，生物轉(zhuǎn)化被認(rèn)為是非酶性降解的結(jié)果。尚無(wú)證據(jù)表明細(xì)胞色素P₄₅₀介導(dǎo)了二氨基環(huán)己烷DACH環(huán)的分降解代謝。

奧沙利鉑在病人體內(nèi)要進(jìn)行快速和廣泛的生物轉(zhuǎn)化。2小時(shí)輸注結(jié)束后，血漿超濾物中檢測(cè)不到完整的藥物。幾種細(xì)胞毒性生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物包括一氯化物、二氯氧化物和二水合二氨基環(huán)己烷基diaquo化—DACH鉑類(lèi)成分等，均可在外周循環(huán)系統(tǒng)中檢測(cè)出來(lái)，稍后，還可發(fā)現(xiàn)許多非活性的結(jié)合物。

排泄

鉑類(lèi)主要經(jīng)腎隨尿排出，多在用藥后48小時(shí)內(nèi)清除。單次2小時(shí)靜脈輸注后第5天時(shí)，大約有54%隨尿排出，只有不到3%隨糞便排出。

當(dāng)腎功能不全，清除率明顯下降，如從17.6±2.18L/h降到9.95±1.91L/h時(shí)，其分布體積也顯著下降，從330±40.9L降到241±36.1L，統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異。嚴(yán)重腎功能不全時(shí)，對(duì)鉑類(lèi)清除率的影響尚未進(jìn)行評(píng)估。

【貯    藏】遮光，密閉，在25℃以下保存。

【包    裝】抗生素瓶。1瓶/盒，5瓶/盒，10瓶/盒。

【有 效 期】24個(gè)月

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】《中國(guó)藥典》2015年版二部    YBH03492012

【批準(zhǔn)文號(hào)】50mg 國(guó)藥準(zhǔn)字H20123346   100mg 國(guó)藥準(zhǔn)字H20123347

【生產(chǎn)企業(yè)】

    企業(yè)名稱(chēng)：山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司

    生產(chǎn)地址：山東省臨沂高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)區(qū)羅七路

    郵政編碼：276017

    電話(huà)號(hào)碼：0539-8257899  8481991

    傳真號(hào)碼：0539-8481990

    售后服務(wù)：0539-8242699

    網(wǎng)　　址：www.959pg.cn

與5-氟尿嘧啶和亞葉酸（甲酰四氫葉酸）聯(lián)合應(yīng)用:

    ·一線應(yīng)用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

    ·輔助治療原發(fā)腫瘤完全切除后的III期（Duke’s C期）結(jié)腸癌，用于該適應(yīng)癥是基于國(guó)外臨床研究結(jié)果。

 劑量：
    限成人使用。
    輔助治療時(shí)，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2（靜脈滴注）每2周重復(fù)，共12個(gè)周期（6個(gè)月）。
    治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，奧沙利鉑的推薦劑量為85mg/m2（靜脈滴注）每2周重復(fù)一次或130mg/m2，每3周一次，或遵醫(yī)囑使用。奧沙利鉑主要用于以5-氟尿嘧啶持續(xù)輸注為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案中。
    應(yīng)按照病人的耐受程度進(jìn)行劑量調(diào)整（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。

    危險(xiǎn)人群

    腎功能不全者
    目前尚無(wú)奧沙利鉑用于嚴(yán)重腎功能不全患者的資料（見(jiàn)【禁忌】）。中度腎功能不全者，開(kāi)始治療時(shí)可給予推薦的劑量（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】中“特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。對(duì)于輕度腎功能不全者，無(wú)需調(diào)整劑量。

    肝功能不全者
    對(duì)于有嚴(yán)重肝功能不全者，奧沙利鉑應(yīng)用尚無(wú)研究。對(duì)于治療開(kāi)始時(shí)肝功能檢查不正常的患者人群，應(yīng)用奧沙利鉑，未出現(xiàn)急性毒性的增加。在臨床研究中，對(duì)肝功能異常者不需要進(jìn)行特別的劑量調(diào)整。

    用法
    奧沙利鉑用于靜脈滴注。
    奧沙利鉑使用時(shí)無(wú)需水化。
    將奧沙利鉑溶于5%葡萄糖溶液250～500ml（以便達(dá)到0.2mg/ml以上的濃度），通過(guò)外周或中央靜脈滴注2～6小時(shí)。奧沙利鉑必須在5-氟尿嘧啶前滴注。
    如果漏于血管外，必須立即終止給藥。

    使用指導(dǎo)
    奧沙利鉑必須在使用前配制和進(jìn)一步稀釋。必須用規(guī)定的溶液來(lái)溶解和稀釋凍干粉制劑。

    使用操作說(shuō)明
    像其他細(xì)胞毒藥物一樣，使用和配制奧沙利鉑必須遵照注意事項(xiàng)小心謹(jǐn)慎地進(jìn)行。

    操作指導(dǎo)
    醫(yī)務(wù)人員和護(hù)士在處置這一細(xì)胞毒藥物時(shí)，在每一個(gè)步驟都應(yīng)謹(jǐn)慎操作，以保證自己和周?chē)h(huán)境的安全。

 使用時(shí)的特殊注意事項(xiàng)
    ?不得使用含鋁的注射材料
    ?未經(jīng)稀釋不得使用
    ?不得用鹽溶液配制或稀釋本品
    ?不要與其它任何藥物混合或經(jīng)同一個(gè)輸液通道同時(shí)使用，（特別是5-氟尿嘧啶，堿性溶液，氨丁三醇，和含輔料氨丁三醇的亞葉酸類(lèi)藥品）。奧沙利鉑輸完后需沖洗輸液管道。
    ?奧沙利鉑與亞葉酸可通過(guò)在注射部位前使用Y型輸液管連接器同時(shí)給予，置Y形管于緊靠靜脈穿刺端, 但是兩種藥物不能混入同一個(gè)輸液袋中。
    ?亞葉酸必須用等滲溶液，如5％葡萄糖，配制輸注液，不要用鹽或堿溶液。
    ?輸注奧沙利鉑前，需沖洗輸液管。
    ?只能使用推薦的溶劑（見(jiàn)后）。
    ?如果配制的溶液中有任何沉淀物，都不能再使用，且應(yīng)該按照法規(guī)要求對(duì)危險(xiǎn)品的處理原則進(jìn)行銷(xiāo)毀。
    溶液的配制
    ?配制溶液時(shí)應(yīng)使用注射用5%葡萄糖溶液。
    ?50mg包裝需加入10ml溶劑，使奧沙利鉑濃度達(dá)到5.0mg/ml。
    ?0.1g包裝需加入20ml溶劑，使奧沙利鉑濃度達(dá)到5.0mg/ml。
    從微生物學(xué)和化學(xué)角度，配制的溶液必須立即用5%葡萄糖溶液稀釋。
    使用前應(yīng)檢查其透明度，只有澄清的沒(méi)有沉淀的溶液才能使用。
    本品為單次使用，任何剩余的溶液應(yīng)丟棄掉。

    注射前稀釋
    從瓶中取出配制的溶液，立即用250～500ml的5%的葡萄糖溶液稀釋成0.2mg/ml以上濃度的溶液，然后靜脈輸注。
    從微生物學(xué)角度看，此溶液應(yīng)立即使用。本品配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)顯示在室溫條件下放置6小時(shí)保持穩(wěn)定。
    使用前應(yīng)檢查其透明度，只有澄清而無(wú)沉淀的溶液才能使用。
    本品為單次使用，任何剩余的溶液應(yīng)丟棄掉。
    不得用鹽溶液配制和稀釋本品。

    輸注
    奧沙利鉑應(yīng)用時(shí)不需要預(yù)先水化。
    奧沙利鉑用250～500ml的5%的葡萄糖溶液稀釋成0.2mg/ml以上濃度的溶液，必須通過(guò)外周或中央靜脈滴注2～6小時(shí)。
    當(dāng)奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶合用時(shí)，奧沙利鉑應(yīng)先于5-氟尿嘧啶使用。

    廢棄物處理
    任何剩余藥品，以及用于配制、稀釋和注射用的所有物品，必須按照細(xì)胞毒藥物的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)院程序和毒性廢棄物處理的現(xiàn)行法律規(guī)定進(jìn)行銷(xiāo)毀。